Wikipedia

Sianokobalamin

senyawa kimia

Sianokobalamin adalah bentuk vitamin B12 yang digunakan untuk mengobati dan mencegah defisiensi vitamin B12 kecuali pada kondisi keracunan sianida.[5][6][1] Defisiensi ini dapat terjadi pada anemia pernisiosa, setelah operasi pengangkatan lambung, cacing pita ikan, atau akibat kanker usus besar.[7] [3] Obat ini digunakan melalui mulut, suntikan ke otot, atau sebagai semprotan hidung.[3][4]

Sianokobalamin
Formula kerangka
Data klinis
Nama dagang Cobolin-M,[1] Depo-Cobolin,[1] dll[2]
AHFS/Drugs.com
MedlinePlus a604029
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan ?
Status hukum OTC (US)
Rute Oral, intramuskular, semprotan nasal[3][4]
Pengenal
Nomor CAS 68-19-9
Kode ATC B03BA01
PubChem CID 16212801
DrugBank DB00115
ChemSpider 24921423
UNII P6YC3EG204
KEGG D00166
ChEMBL CHEMBL2110563
Data kimia
Rumus C63H88CoN14O14P 

  • InChI=1S/C62H90N13O14P.CN.Co/c1-29-20-39-40(21-30(29)2)75(28-70-39)57-52(84)53(41(27-76)87-57)89-90(85,86)88-31(3)26-69-49(83)18-19-59(8)37(22-46(66)80)56-62(11)61(10,25-48(68)82)36(14-17-45(65)79)51(74-62)33(5)55-60(9,24-47(67)81)34(12-15-43(63)77)38(71-55)23-42-58(6,7)35(13-16-44(64)78)50(72-42)32(4)54(59)73-56;1-2;/h20-21,23,28,31,34-37,41,52-53,56-57,76,84H,12-19,22,24-27H2,1-11H3,(H15,63,64,65,66,67,68,69,71,72,73,74,77,78,79,80,81,82,83,85,86);;/q;-1;+3/p-2/t31-,34-,35-,36-,37+,41-,52-,53-,56-,57?,59-,60+,61+,62+;;/m1../s1
    Key:FDJOLVPMNUYSCM-QJRSUKKJSA-L

Data fisik
Titik lebur 300 °C (572 °F) +
Titik didih 300 °C (572 °F) +
Kelarutan dalam air 1/80 mg/mL (20 °C)

Sianokobalamin umumnya ditoleransi dengan baik.[8] Efek samping ringan dapat berupa diare, mual, sakit perut, dan gatal. Efek samping serius dapat berupa anafilaksis, dan kalium darah rendah yang mengakibatkan gagal jantung.[9] Penggunaan obat ini tidak dianjurkan bagi mereka yang alergi terhadap kobalt atau memiliki penyakit Leber.[7] Tidak ada overdosis atau toksisitas yang dilaporkan.[9] Obat ini kurang disukai daripada hidroksokobalamin untuk mengobati defisiensi vitamin B12 karena bioavailabilitasnya sedikit lebih rendah. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa obat ini memiliki efek antihipotensi.[3] Vitamin B12 merupakan nutrisi penting yang berarti tidak dapat diproduksi oleh tubuh tetapi dibutuhkan untuk kehidupan.[10][8]

Sianokobalamin pertama kali diproduksi pada tahun 1940-an.[11] Obat ini tersedia sebagai obat generik dan obat bebas.[3][8]

Kegunaan dalam medis

sunting

Sianokobalamin biasanya diresepkan setelah operasi pengangkatan sebagian atau seluruh lambung atau usus untuk memastikan kadar vitamin B12 dalam serum yang memadai. Obat ini juga digunakan untuk mengobati anemia pernisiosa, defisiensi vitamin B12 (akibat asupan rendah dari makanan, atau ketidakmampuan untuk menyerap akibat faktor genetik, atau faktor lainnya), tirotoksikosis, perdarahan, maligna, penyakit hati, dan penyakit ginjal. Suntikan sianokobalamin sering diresepkan untuk pasien bedah yang melewati lambung yang sebagian usus halusnya telah dilewati, sehingga menyulitkan vitamin B12 untuk diperoleh melalui makanan atau vitamin. Sianokobalamin juga digunakan untuk melakukan uji Schilling guna memeriksa kemampuan menyerap vitamin B12.[12]

Sianokobalamin juga diproduksi dalam tubuh (dan kemudian dikeluarkan melalui urin) setelah hidroksokobalamin intravena digunakan untuk mengobati keracunan sianida.[13]

Efek samping

sunting

Kemungkinan efek samping dari suntikan sianokobalamin meliputi reaksi alergi seperti urtikaria, kesulitan bernapas; kemerahan pada wajah; pembengkakan pada lengan, tangan, kaki, pergelangan kaki, atau tungkai bawah; rasa haus yang ekstrem; dan diare. Efek samping yang kurang serius mungkin meliputi sakit kepala, pusing, nyeri kaki, gatal, atau ruam.[14]

Pengobatan anemia megaloblastik dengan defisiensi vitamin B12 bersamaan menggunakan vitamin B12 (termasuk sianokobalamin), menciptakan kemungkinan hipokalemia karena peningkatan eritropoiesis (produksi sel darah merah) dan penyerapan kalium seluler berikutnya setelah anemia sembuh.[15] Ketika diobati dengan sianokobalamin, pasien dengan penyakit Leber dapat mengalami atrofi optik yang serius, yang mungkin menyebabkan kebutaan.[16]

Kimia

sunting

Vitamin B12 adalah nama "deskriptor generik" untuk semua vitamer vitamin B12. Manusia dan hewan dapat mengubah sianokobalamin menjadi salah satu senyawa vitamin B12 yang aktif.[17]

Sianokobalamin adalah salah satu vitamer yang paling banyak diproduksi dalam keluarga vitamin B12 (keluarga zat kimia yang berfungsi sebagai B12 saat dimasukkan ke dalam tubuh), karena sianokobalamin adalah bentuk B12 yang paling stabil di udara.[18] Zat ini paling mudah[19] dikristalkan dan karenanya paling mudah[20] dimurnikan setelah diproduksi melalui fermentasi bakteri. Zat ini dapat diperoleh sebagai kristal merah tua atau sebagai bubuk merah amorf. Sianokobalamin bersifat higroskopis dalam bentuk anhidrat, dan sedikit larut dalam air (1:80).[21] Zat ini stabil terhadap autoklaf untuk waktu yang singkat pada suhu 121 °C (250 °F). Koenzim vitamin B12 tidak stabil dalam cahaya. Setelah dikonsumsi, ligan sianida digantikan oleh gugus lain (adenosil, metil) untuk menghasilkan bentuk yang aktif secara biologis. Sianida diubah menjadi tiosianat dan dikeluarkan oleh ginjal.[22]

Reaksi kimia

sunting
 
Bentuk tereduksi dari Sianokobalamin, dengan Co(I) (atas), Co(II) (tengah), dan Co(III) (bawah)

Dalam kobalamin, kobalt biasanya ada dalam keadaan trivalen, Co(III). Namun, dalam kondisi reduksi, pusat kobalt direduksi menjadi Co(II) atau bahkan Co(I), yang biasanya dilambangkan sebagai B12r dan B12s, masing-masing untuk reduksi dan superreduksi.

B12r dan B12s dapat dibuat dari sianokobalamin melalui reduksi potensial terkendali, atau reduksi kimia menggunakan natrium borohidrida dalam larutan alkali, seng dalam asam asetat, atau melalui aksi tiol. Baik B12r maupun B12s stabil tanpa batas waktu dalam kondisi bebas oksigen. B12r tampak jingga-coklat dalam larutan, sedangkan B12s tampak hijau kebiruan di bawah cahaya matahari alami, dan ungu di bawah cahaya buatan.[23]

B12s adalah salah satu jenis paling nukleofilik yang dikenal dalam larutan berair. Sifat ini memungkinkan persiapan analog kobalamin dengan substituen yang berbeda dengan mudah, melalui serangan nukleofilik pada alkil halida dan vinil halida.[23]

Misalnya, sianokobalamin dapat diubah menjadi kobalamin analognya melalui reduksi menjadi B12s, diikuti dengan penambahan alkil halida, asil halida, alkena, atau alkuna yang sesuai. Hambatan sterik merupakan faktor pembatas utama dalam sintesis analog koenzim B12. Misalnya, tidak ada reaksi yang terjadi antara neopentil klorida dan B12s, sedangkan analog alkil halida sekunder terlalu tidak stabil untuk diisolasi.[23] Efek ini mungkin disebabkan oleh koordinasi yang kuat antara benzimidazol dan atom kobalt pusat, yang menariknya ke bawah ke bidang cincin korin. Efek trans menentukan polarisabilitas ikatan Co–C yang terbentuk. Namun, setelah benzimidazol dilepaskan dari kobalt melalui quaternisasi dengan metil iodida, benzimidazol digantikan oleh ion H2O atau hidroksil. Berbagai alkil halida sekunder kemudian mudah diserang oleh B12s yang dimodifikasi untuk menghasilkan analog kobalamin stabil yang sesuai.[24] Produk biasanya diekstraksi dan dimurnikan dengan ekstraksi fenol-metilen klorida atau dengan kromatografi kolom.[23]

Analog kobalamin yang dibuat dengan metode ini mencakup koenzim metilkobalamin dan kobamamida yang terdapat di alam, dan kobalamin lain yang tidak terdapat di alam, seperti vinilkobalamin, karboksimetilkobalamin, dan sikloheksilkobalamin.[23] Reaksi ini sedang dikaji untuk digunakan sebagai katalis untuk dehalogenasi kimia, pereaksi organik, dan sistem katalis fotosensitisasi.[25]

Produksi

sunting

Sianokobalamin secara komersial disiapkan melalui fermentasi bakteri. Fermentasi oleh berbagai mikroorganisme menghasilkan campuran metilkobalamin, hidroksokobalamin, dan adenosilkobalamin. Senyawa-senyawa ini diubah menjadi sianokobalamin dengan penambahan kalium sianida dengan adanya natrium nitrit dan panas. Karena beberapa spesies Propionibacterium tidak menghasilkan eksotoksin atau endotoksin dan telah diberikan status GRAS (umumnya diakui aman) oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat, mereka adalah organisme fermentasi bakteri yang lebih disukai untuk produksi vitamin B12.[26]

Secara historis, bentuk fisiologis awalnya dianggap sebagai sianokobalamin. Hal ini karena hidroksokobalamin yang diproduksi oleh bakteri diubah menjadi sianokobalamin selama pemurnian dalam kolom karbon aktif setelah pemisahan dari kultur bakteri (karena sianida secara alami terdapat dalam arang aktif).[27] Sianokobalamin adalah bentuk dalam sebagian besar sediaan farmasi karena penambahan sianida menstabilkan molekul.[28]

Total produksi vitamin B12 dunia, oleh empat perusahaan (Sanofi-Aventis Prancis dan tiga perusahaan Cina) pada tahun 2008 adalah 35 ton.[29]

Metabolisme

sunting

Dua bentuk bioaktif vitamin B12 adalah metilkobalamin di sitosol dan adenosilkobalamin di mitokondria. Multivitamin sering mengandung sianokobalamin, yang mungkin diubah menjadi bentuk bioaktif di dalam tubuh. Baik metilkobalamin maupun adenosilkobalamin tersedia secara komersial sebagai pil suplemen. Produk gen MMACHC mengkatalisis desianasi sianokobalamin serta dealkilasi alkilkobalamin termasuk metilkobalamin dan adenosilkobalamin.[30] Fungsi ini juga dikaitkan dengan reduktase kobalamin.[31] Produk gen MMACHC dan reduktase kobalamin memungkinkan interkonversi sianokobalamin dan alkilkobalamin.[32]

Sianokobalamin ditambahkan sebagai bahan untuk memperkuat[33] nutrisi dalam produk seperti susu formula bayi, sereal sarapan, dan minuman berenergi serta pakan ternak. Vitamin B12 menjadi tidak aktif saat terpapar hidrogen sianida dan oksida nitrat dalam asap rokok. Kekurangan vitamin B12 dapat berkembang akibat penggunaan rutin nitrogen oksida N2O, yang juga dikenal sebagai "gas tertawa", yang digunakan untuk anestesi dalam pengaturan klinis atau sebagai gas pendorong, gas ini sering disalahgunakan sebagai obat rekreasional.[34] Vitamin B12 juga menjadi tidak aktif saat terpapar panas yang tinggi atau radiasi elektromagnetik.[35]

Di sitosol

sunting

Metilkobalamin dan 5-metiltetrahidrofolat dibutuhkan oleh metionina sintase dalam siklus metionina untuk mentransfer gugus metil dari 5-metiltetrahidrofolat ke homosistein, sehingga menghasilkan tetrahidrofolat (THF) dan metionina, yang digunakan untuk membuat SAMe. SAMe adalah donor metil universal dan digunakan untuk metilasi DNA dan untuk membuat membran sel fosfolipid, kolina, sfingomielin, asetilkolin, dan neurotransmiter lainnya.

Di mitokondria

sunting
 
Vitamin B12 adenosilkobalamin di mitokondria—kolesterol dan metabolisme protein

Enzim yang menggunakan B12 sebagai kofaktor bawaan adalah metilmalonil-CoA mutase (PDB 4REQ[36]) dan metionina sintase (PDB 1Q8J).[37]

Metabolisme propionil-CoA terjadi di mitokondria dan memerlukan Vitamin B12 (sebagai adenosilkobalamin) untuk membuat suksinil-CoA. Ketika konversi propionil-CoA menjadi suksinil-CoA di mitokondria gagal karena kekurangan Vitamin B12, terjadi peningkatan kadar asam metilmalonat (MMA) dalam darah. Dengan demikian, peningkatan kadar homosistein dan MMA dalam darah dapat menjadi indikator kekurangan vitamin B12.

Adenosilkobalamin diperlukan sebagai kofaktor dalam enzim metilmalonil-CoA mutase—MUT. Pemrosesan kolesterol dan protein menghasilkan propionil-CoA yang diubah menjadi metilmalonil-CoA, yang digunakan oleh enzim MUT untuk membuat suksinil-CoA. Vitamin B12 diperlukan untuk mencegah anemia, karena pembuatan porfirin dan heme di mitokondria untuk memproduksi hemoglobin dalam sel darah merah bergantung pada suksinil-CoA yang dibuat oleh vitamin B12.

Penyerapan dan pengangkutan

sunting

Penyerapan vitamin B12 yang tidak memadai mungkin terkait dengan penyakit seliak. Penyerapan vitamin B12 di usus memerlukan tiga molekul protein yang berbeda secara berurutan: haptokorin, faktor intrinsik, dan transkobalamin II.

Referensi

sunting
  1. ^ a b c "Vitamin B12 Injection: Side Effects, Uses & Dosage". Drugs.com. Diakses tanggal 19 April 2019. 
  2. ^ "Cyanocobalamin – Drug Usage Statistics, United States, 2006–2016". ClinCalc.com. Diakses tanggal 9 November 2019. 
  3. ^ a b c d e British national formulary : BNF 76 (edisi ke-76). Pharmaceutical Press. 2018. hlm. 993–994. ISBN 9780857113382. 
  4. ^ a b "Cyanocobalamin Side Effects in Detail". Drugs.com. Diakses tanggal 19 April 2019. 
  5. ^ Linnell JC, Matthews DM, England JM (November 1978). "Therapeutic misuse of cyanocobalamin". Lancet. 2 (8098): 1053–1054. doi:10.1016/s0140-6736(78)92379-6. PMID 82069. 
  6. ^ Herbert V (September 1988). "Vitamin B-12: plant sources, requirements, and assay". The American Journal of Clinical Nutrition. 48 (3 Suppl): 852–858. doi:10.1093/ajcn/48.3.852. PMID 3046314. 
  7. ^ a b "DailyMed – cyanocobalamin, isopropyl alcohol". dailymed.nlm.nih.gov. Diakses tanggal 19 April 2019. 
  8. ^ a b c Lilley LL, Collins SR, Snyder JS (2019). Pharmacology and the Nursing Process E-Book. Elsevier Health Sciences. hlm. 83. ISBN 9780323550468. 
  9. ^ a b "Cyanocobalamin - FDA prescribing information, side effects and uses". Drugs.com. Diakses tanggal 19 April 2019. 
  10. ^ Markle HV (1996). "Cobalamin". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 33 (4): 247–356. doi:10.3109/10408369609081009. PMID 8875026. 
  11. ^ Orkin SH, Nathan DG, Ginsburg D, Look AT, Fisher DE, Lux S (2014). Nathan and Oski's Hematology and Oncology of Infancy and Childhood E-Book. Elsevier Health Sciences. hlm. 309. ISBN 9780323291774. 
  12. ^ Cyanocobalamin. University of Maryland Medical Center
  13. ^ MacLennan L, Moiemen N (February 2015). "Management of cyanide toxicity in patients with burns". Burns. 41 (1): 18–24. doi:10.1016/j.burns.2014.06.001. PMID 24994676. 
  14. ^ "Cyanocobalamin Injection". MedlinePlus. Diarsipkan dari versi asli tanggal 19 April 2015. Diakses tanggal 4 July 2015. 
  15. ^ "Clinical Vitamin B12 Deficiency. Managing Patients". Centers for Disease Control and Prevention. Diarsipkan dari versi asli tanggal 26 April 2015. Diakses tanggal 4 July 2015. 
  16. ^ "Vitamin B12". MedlinePlus. Diarsipkan dari versi asli tanggal 5 April 2015. Diakses tanggal 4 July 2015. 
  17. ^ Quadros EV (January 2010). "Advances in the understanding of cobalamin assimilation and metabolism". British Journal of Haematology. 148 (2): 195–204. doi:10.1111/j.1365-2141.2009.07937.x. PMC 2809139  . PMID 19832808. 
  18. ^ "Cyanocobalamin Injection". Empower Pharmacy. Diakses tanggal 2 April 2021. 
  19. ^ "Vitamin B12 (Cyanocobalamin)". +Medicine LibreTexts. 12 May 2017. Diakses tanggal 2 April 2021. 
  20. ^ "TERMIUM Plus®". Canada.ca. Government of Canada. 8 October 2009. Diakses tanggal 2 April 2021. 
  21. ^ "Nascobal® (Cyanocobalamin, USP) Nasal Spray 500 mcg/spray 0.125 mL Rx only" (PDF). Access Data FDA. Diakses tanggal 2 April 2021. 
  22. ^ Pimenta E, Calhoun DA, Oparil S (2010). "Chapter 28: Hypertensive emergencies". Dalam Jeremias A, Brown DL. Cardiac Intensive Care (edisi ke-2nd). Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier. ISBN 978-1-4160-3773-6. 
  23. ^ a b c d e Dolphin D (January 1971). "[205] Preparation of the reduced forms of vitamin B12 and of some analogs of the vitamin B12 coenzyme containing a cobalt-carbon bond". Dalam McCormick DB, Wright LD. [205] Preparation of the reduced forms of vitamin B12 and of some analogs of the vitamin B12 coenzyme containing a cobalt-carbon bond. Methods in Enzymology. 18. Academic Press. hlm. 34–52. doi:10.1016/S0076-6879(71)18006-8. ISBN 9780121818821. 
  24. ^ Brodie JD (February 1969). "On the mechanism of catalysis by vitamin B12". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 62 (2): 461–467. Bibcode:1969PNAS...62..461B. doi:10.1073/pnas.62.2.461  . PMC 277821  . PMID 5256224. 
  25. ^ Shimakoshi H, Hisaeda Y. "Environmental-friendly catalysts learned from Vitamin B12-dependent enzymes" (PDF). Tcimail. 128: 2. [pranala nonaktif permanen]
  26. ^ Riaz M, Ansari ZA, Iqbal F, Akram M (2007). "Microbial production of vitamin B12 by methanol utilizing strain of Pseudomonas specie". Pak J. Biochem. Mol. Biol. 40: 5–10. Diarsipkan dari versi asli tanggal 25 April 2012. Diakses tanggal 31 October 2017. 
  27. ^ Linnell JC, Matthews DM (February 1984). "Cobalamin metabolism and its clinical aspects". Clinical Science. 66 (2): 113–121. doi:10.1042/cs0660113. PMID 6420106. 
  28. ^ Herbert V (September 1988). "Vitamin B-12: plant sources, requirements, and assay". The American Journal of Clinical Nutrition. 48 (3 Suppl): 852–858. doi:10.1093/ajcn/48.3.852. PMID 3046314. 
  29. ^ Zhang Y (26 January 2009). "New round of price slashing in vitamin B12 sector (Fine and Specialty)". China Chemical Reporter. Diarsipkan dari versi asli tanggal 13 May 2013. 
  30. ^ Hannibal L, Kim J, Brasch NE, Wang S, Rosenblatt DS, Banerjee R, Jacobsen DW (August 2009). "Processing of alkylcobalamins in mammalian cells: A role for the MMACHC (cblC) gene product". Molecular Genetics and Metabolism. 97 (4): 260–266. doi:10.1016/j.ymgme.2009.04.005. PMC 2709701  . PMID 19447654. 
  31. ^ Watanabe F, Nakano Y (1997). "Purification and characterization of aquacobalamin reductases from mammals". Vitamins and Coenzymes Part K. Methods in Enzymology. 281. hlm. 295–305. doi:10.1016/S0076-6879(97)81036-1. ISBN 9780121821821. PMID 9250994. 
  32. ^ Quadros EV, Jackson B, Hoffbrand AV, Linnell JC (8 October 2019). "Interconversion of cobalamins in human lymphocytes in vitro and the influence of nitrous oxide on synthesis of cobalamin coenzymes". Dalam Zagalak B, Friedrich W. Vitamin B12, Proceedings of the Third European Symposium on Vitamin B12 and Intrinsic Factor (dalam bahasa Inggris). De Gruyter. hlm. 1045–1054. doi:10.1515/9783111510828-118. ISBN 978-3-11-151082-8. 
  33. ^ "DSM in Food, Beverages & Dietary Supplements". DSM. Diakses tanggal 2 March 2015. 
  34. ^ Thompson AG, Leite MI, Lunn MP, Bennett DL (June 2015). "Whippits, nitrous oxide and the dangers of legal highs". Practical Neurology. 15 (3): 207–209. doi:10.1136/practneurol-2014-001071. PMC 4453489  . PMID 25977272. 
  35. ^ Watanabe F, Abe K, Fujita T, Goto M, Hiemori M, Nakano Y (January 1998). "Effects of Microwave Heating on the Loss of Vitamin B(12) in Foods". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 46 (1): 206–210. doi:10.1021/jf970670x. PMID 10554220. 
  36. ^ Mancia F, Evans PR (June 1998). "Conformational changes on substrate binding to methylmalonyl CoA mutase and new insights into the free radical mechanism". Structure. 6 (6): 711–720. doi:10.1016/S0969-2126(98)00073-2  . PMID 9655823. 
  37. ^ Evans JC, Huddler DP, Hilgers MT, Romanchuk G, Matthews RG, Ludwig ML (March 2004). "Structures of the N-terminal modules imply large domain motions during catalysis by methionine synthase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (11): 3729–3736. Bibcode:2004PNAS..101.3729E. doi:10.1073/pnas.0308082100  . PMC 374312  . PMID 14752199. 
Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Sianokobalamin&oldid=26466372"