Wikipedia

Linkosamida

Linkosamida adalah kelas antibiotik yang meliputi linkomisin, klindamisin, dan pirlimisin.[1]

Struktur linkomisin
Struktur klindamisin (perhatikan atom klorin dibandingkan dengan linkomisin)

Sejarah

sunting

Senyawa Linkosamida pertama yang ditemukan adalah linkomisin, yang diisolasi dari bakteri Streptomyces lincolnensis dalam sampel tanah dari Lincoln, Nebraska, Amerika Serikat.[2]

Struktur

sunting

Linkosamida terdiri dari cincin pirolidina yang dihubungkan dengan bagian piranosa (metiltio-linkosamida) melalui ikatan amino.[2][3] Hidrolisis linkosamida, khususnya linkomisin, membagi molekul menjadi bahan penyusun gugus gula dan prolin. Kedua turunan ini sebaliknya dapat digabungkan kembali menjadi obat itu sendiri atau menjadi turunannya.[4]

Sintesis

sunting

Biosintesis linkosamida terjadi melalui jalur bifasik, di mana propilprolin dan metiltiolinkosamida disintesis secara independen segera sebelum kondensasi dua molekul prekursor. Kondensasi gugus propilprolin karboksil dengan gugus metiltiolinkosamida amina melalui ikatan amino membentuk N-demetillinkomisin. N-Demetillincomisin kemudian dimetilasi melalui S-adenosil metionin untuk menghasilkan linkomisin A.[5][6]

Linkomisin secara alami diproduksi oleh spesies bakteri, yaitu Streptomyces lincolnensis, Streptomyces roseolus, dan Streptomyces caelestis.[7] Klindamisin diturunkan melalui reaksi substitusi (7S)-kloro dari gugus hidroksil (7R)-linkomisin.[8] Linkomisin terutama diisolasi dari fermentasi Streptomyces lincolnensis, sedangkan klindamisin dibuat secara semi-sintetis.[9] Meskipun beberapa ratus turunan linkosamida sintetik dan semi-sintetik telah disiapkan, hanya lincomisin A dan klindamisin yang digunakan dalam praktik klinis karena masalah toksisitas dan aktivitas biologis yang rendah pada antibiotik linkosamida lainnya.[9]

 
Sintesis kimia linkomisin A. Propilprolin dan metiltio-linkosamida digabungkan melalui reaksi kondensasi. Reaksi ini membentuk N-demetilinkomisin A, yang dimetilasi melalui S-adenosilmetionin untuk membentuk linkomisin A.

Mekanisme Kerja

sunting

Linkosamida mencegah replikasi bakteri dalam mekanisme bakteriostatik dengan mengganggu sintesis protein.

Dalam mekanisme yang mirip dengan makrolida dan streptogramin B, linkosamida berikatan dekat dengan pusat peptidil transferase pada bagian 23S dari subunit 50S ribosom bakteri. Di bawah pengaruh sinar-X resolusi tinggi, struktur klindamisin dan subunit ribosom dari bakteri sebelumnya telah mengungkapkan pengikatan eksklusif pada segmen 23S dari rongga peptidil transferase.[10] Pengikatan dimediasi oleh bagian gula mikrosa yang sebagian memiliki substrat yang tumpang tindih dengan peptidil transferase. Dengan memperluas ke pusat peptidil transferase, linkosamida menyebabkan disosiasi dini peptidil-tRNA yang mengandung dua, tiga, atau empat residu asam amino. Dalam hal ini, peptida akan tumbuh sampai titik tertentu sampai hambatan sterik menghambat aktivitas peptidil transferase.[11] Linkosamida tidak mengganggu sintesis protein dalam sel manusia (atau sel eukariota lainnya) karena perbedaan struktural antara ribosom prokariotik dan eukariotik. Linkosamida digunakan untuk melawan bakteri gram-positif karena mereka tidak dapat melewati porin bakteri gram-negatif.

 
Klindamisin, suatu linkosamida yang umum digunakan, mengikat subunit 50-an dan menyebabkan hambatan sterik yang menghambat transfer asam amino ke rantai polipeptida yang lebih panjang.[12]

Resistansi

sunting

Metilasi ribosom

sunting

Segera setelah munculnya penggunaan linkosamida klinis pada tahun 1953, strain bakteri Staphylococcus yang resisten diisolasi di beberapa negara termasuk Prancis, Jepang, dan Amerika Serikat.[13] Strain yang resisten dicirikan oleh ekspresi metiltransferase yang mendimetilasi residu dalam subunit 23S RNA ribosom, mencegah pengikatan makrolida, linkosamida, dan streptogramin B. Keluarga gen yang bertanggung jawab untuk mengkode metiltransferase ini disebut sebagai keluarga "erm", atau keluarga gen eritromisin ribosom metilase.[14] Hampir 40 gen "erm" telah dilaporkan hingga saat ini, yang ditransfer terutama melalui plasmid dan transposon.[15]

Mutasi sasaran

sunting

Beberapa strain bakteri yang sangat resisten terhadap pengobatan makrolida telah diisolasi dan ditemukan mengalami mutasi pada kantong pengikat transferase di subunit ribosom 23S. Streptococcus pneumoniae resisten makrolida yang diisolasi dari pasien rumah sakit di Eropa Timur dan Amerika Utara ditemukan mengandung mutasi pada 23S atau gen protein ribosom lainnya.[16]

Keluarnya antibiotik

sunting

Bakteri gram-negatif mengandung gen yang mengkode pompa molekuler yang dapat berkontribusi terhadap resistensi senyawa hidrofobik seperti makrolida dan linkosamida.[14] Dari sekian banyak keluarga pompa resistensi multi-obat, linkosamida paling sering disalurkan melalui pompa yang termasuk dalam superfamili pembelahan sel nodulasi resistensi.[17] Staphylococcus mengekspresikan pompa penghabisan dengan spesifisitas untuk makrolida cincin 14 dan 15 anggota dan streptogramin B, tetapi tidak untuk molekul linkosamida.[18]

 
Contoh penghabisan obat melalui pompa yang termasuk dalam superfamili pembelahan sel-nodulasi-resistensi, jenis pompa yang terutama bertanggung jawab atas penghabisan linkosamida.

Modifikasi obat

sunting

Isolat klinis Staphylococcus aureus yang menyimpan gen yang mengkode nukleotransferase linkosamida telah dilaporkan. Gen lnuA dan lnuB memberikan resistensi terhadap linkomisin, tetapi tidak terhadap klindamisin. Gen-gen ini bagaimanapun membatasi aktivitas bakteriostatik klindamisin.[15] Jenis resistensi ini jarang terjadi pada S. aureus, namun dilaporkan lebih umum terjadi pada strain bakteri lain.[19]

Farmakokinetik

sunting

Sekitar 90% linkosamida yang diberikan secara oral diabsorpsi, dengan sedikit perbedaan tergantung pada obat yang diberikan. Konsentrasi plasma melalui rute ini mencapai puncaknya dalam 2–4 jam. Pemberian linkosamida secara intramuskular menghasilkan penyerapan yang kuat, dengan kadar plasma puncak tercapai dalam 1-2 jam. Sekitar 90% klindamisin terikat pada protein plasma, dan umumnya lebih stabil dan cepat diserap dibandingkan linkomisin.[20]

Linkosamida mempunyai distribusi luas di beberapa jaringan, tidak termasuk cairan serebrospinal. Ketika diberikan secara intramuskular pada tikus besar, linkomisin ditemukan terakumulasi dalam konsentrasi tertinggi di ginjal bila dibandingkan dengan jaringan lain, sedangkan klindamisin ditemukan dalam konsentrasi tertinggi di paru-paru.[21] Klindamisin terakumulasi di makrofag dan sel darah putih lainnya, yang dapat menghasilkan konsentrasi 50 kali lebih tinggi daripada kadar plasma.[22]

Penggunaan klinis

sunting

Linkosamida sering digunakan secara klinis sebagai antibiotik alternatif untuk pasien yang alergi terhadap penisilin. Diantara anggota linkosamida, klindamisin paling umum digunakan di klinik karena bioavailabilitasnya yang lebih tinggi, penyerapan oral yang lebih tinggi, dan kemanjurannya dalam spektrum organisme target.[23] Linkosamida umumnya merupakan kelas antibiotik pilihan pertama dalam mikrobiologi hewan, paling sering digunakan untuk memerangi infeksi kulit.[7]

Potensi penggunaan klinis antibiotik linkosamida pada manusia sangat banyak. Mereka berkhasiat dalam pengobatan infeksi gigi, infeksi perut, abses, penyakit radang panggul, dan infeksi anaerobik. Klindamisin saja telah terbukti berkhasiat dalam pengobatan jerawat,[24] sindrom TS,[25] dan malaria,[26] serta mengurangi risiko kelahiran prematur pada wanita dengan vaginosis bakterialis.[27] Antibiotik linkosamida mungkin juga berguna dalam pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri Staphylococcus aureus yang resisten terhadap metisilin.[28]

Toksisitas dan Interaksi

sunting
 
Gambar endoskopi enterokolitis pseudomembran di dalam saluran usus. Gangguan flora gastrointestinal dan patologi yang diamati selanjutnya dapat terjadi akibat pemberian klindamisin.

Meskipun belum ada laporan toksisitas organ yang parah akibat pengobatan dengan linkosamida, gangguan pencernaan telah dikaitkan dengan pemberiannya. Enterokolitis pseudomembran akibat gangguan flora gastrointestinal yang diinduksi klindamisin dapat menjadi efek samping mematikan yang diamati pada beberapa spesies bila digunakan di klinik hewan, khususnya pada kuda. Pada klindamisin dosis sangat tinggi, kelumpuhan otot rangka telah ditunjukkan pada beberapa spesies. Linkosamida dapat berinteraksi dengan agen anestesi untuk menghasilkan efek neuromuskular.[29]

Reaksi merugikan lainnya termasuk diare, mual, muntah, sakit perut, dan ruam. Pemberian klindamisin topikal dapat menyebabkan dermatitis kontak, kekeringan, rasa terbakar, gatal, kulit bersisik, dan pengelupasan kulit.[30]

Referensi

sunting
  1. ^ Sonia Ilaria Maffioli (2014). "A Chemist's Survey of Different Antibiotic Classes". Dalam Claudio O. Gualerzi; Letizia Brandi; Attilio Fabbretti; Cynthia L. Pon. Antibiotics: Targets, Mechanisms and Resistance. Wiley-VCH. ISBN 9783527659685. 
  2. ^ a b Rezanka, Tomas; Spizek, Jaroslav; Sigler, Karel (2007-04-01). "Medicinal Use of Lincosamides and Microbial Resistance to Them". Anti-Infective Agents in Medicinal Chemistry (dalam bahasa Inggris). 6 (2): 133–144. doi:10.2174/187152107780361670. ISSN 1871-5214. 
  3. ^ Pubchem. "Lincosamides". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2018-09-19. 
  4. ^ Le Goffic, Francois (1 January 1985). "Structure activity relationships in lincosamide and streptogramin antibiotics". Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 16 (suppl A): 13–21. doi:10.1093/jac/16.suppl_a.13. PMID 3932299. 
  5. ^ Rezanka, Tomas; Spizek, Jaroslav; Sigler, Karel (2007). "Medicinal Use of Lincosamides and Microbial Resistance to Them". Anti-Infective Agents in Medicinal Chemistry (dalam bahasa Inggris). 6 (2): 133–144. doi:10.2174/187152107780361670. Diakses tanggal 2018-10-07. 
  6. ^ "ucsdchem257 / Lincomycin". ucsdchem257.pbworks.com (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2018-11-10. 
  7. ^ a b Spížek, Jaroslav; Řezanka, Tomáš (2017-06-01). "Lincosamides: Chemical structure, biosynthesis, mechanism of action, resistance, and applications". Biochemical Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 133: 20–28. doi:10.1016/j.bcp.2016.12.001. ISSN 0006-2952. PMID 27940264. 
  8. ^ Birkenmeyer, Robert D.; Kagan, Fred. (July 1970). "Lincomycin. XI. Synthesis and structure of clindamycin, a potent antibacterial agent". Journal of Medicinal Chemistry (dalam bahasa Inggris). 13 (4): 616–619. doi:10.1021/jm00298a007. ISSN 0022-2623. PMID 4916317. 
  9. ^ a b Spížek, J.; Řezanka, T. (2004-02-05). "Lincomycin, clindamycin and their applications". Applied Microbiology and Biotechnology (dalam bahasa Inggris). 64 (4): 455–464. doi:10.1007/s00253-003-1545-7. ISSN 0175-7598. PMID 14762701. 
  10. ^ Schlünzen, Frank; Zarivach, Raz; Harms, Jörg; Bashan, Anat; Tocilj, Ante; Albrecht, Renate; Yonath, Ada; Franceschi, François (October 2001). "Structural basis for the interaction of antibiotics with the peptidyl transferase centre in eubacteria". Nature (dalam bahasa Inggris). 413 (6858): 814–821. Bibcode:2001Natur.413..814S. doi:10.1038/35101544. ISSN 0028-0836. PMID 11677599. 
  11. ^ The Mechanism of Action of Macrolides, Lincosamides and Streptogramin B Reveals the Nascent Peptide Exit Path in the Ribosome Martin Lovmar and Måns Ehrenberg
  12. ^ Tenson, Tanel; Lovmar, Martin; Ehrenberg, Måns (2003-07-25). "The Mechanism of Action of Macrolides, Lincosamides and Streptogramin B Reveals the Nascent Peptide Exit Path in the Ribosome". Journal of Molecular Biology (dalam bahasa Inggris). 330 (5): 1005–1014. doi:10.1016/S0022-2836(03)00662-4. ISSN 0022-2836. PMID 12860123. 
  13. ^ Weisblum, B (March 1995). "Erythromycin resistance by ribosome modification". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 39 (3): 577–585. doi:10.1128/aac.39.3.577. ISSN 0066-4804. PMC 162587  . PMID 7793855. 
  14. ^ a b Leclercq, Roland (February 2002). "Mechanisms of Resistance to Macrolides and Lincosamides: Nature of the Resistance Elements and Their Clinical Implications". Clinical Infectious Diseases (dalam bahasa Inggris). 34 (4): 482–492. doi:10.1086/324626  . ISSN 1058-4838. PMID 11797175. 
  15. ^ a b Roberts, Marilyn C.; Sutcliffe, Joyce; Courvalin, Patrice; Jensen, Lars Bogo; Rood, Julian; Seppala, Helena (1999-12-01). "Nomenclature for Macrolide and Macrolide-Lincosamide-Streptogramin B Resistance Determinants". Antimicrobial Agents and Chemotherapy (dalam bahasa Inggris). 43 (12): 2823–2830. doi:10.1128/AAC.43.12.2823. ISSN 0066-4804. PMC 89572  . PMID 10582867. 
  16. ^ Tait-Kamradt, A.; Davies, T.; Appelbaum, P. C.; Depardieu, F.; Courvalin, P.; Petitpas, J.; Wondrack, L.; Walker, A.; Jacobs, M. R. (2000-12-01). "Two New Mechanisms of Macrolide Resistance in Clinical Strains of Streptococcus pneumoniae from Eastern Europe and North America". Antimicrobial Agents and Chemotherapy (dalam bahasa Inggris). 44 (12): 3395–3401. doi:10.1128/AAC.44.12.3395-3401.2000. ISSN 0066-4804. PMC 90211  . PMID 11083646. 
  17. ^ Yılmaz, Çiğdem; Özcengiz, Gülay (2017-06-01). "Antibiotics: Pharmacokinetics, toxicity, resistance and multidrug efflux pumps". Biochemical Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 133: 43–62. doi:10.1016/j.bcp.2016.10.005. ISSN 0006-2952. PMID 27765485. 
  18. ^ Sutcliffe, J; Tait-Kamradt, A; Wondrack, L (August 1996). "Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes resistant to macrolides but sensitive to clindamycin: a common resistance pattern mediated by an efflux system". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 40 (8): 1817–1824. doi:10.1128/aac.40.8.1817. ISSN 0066-4804. PMC 163423  . PMID 8843287. 
  19. ^ Bozdogan, Bülent; Berrezouga, Latifa; Kuo, Ming-Shang; Yurek, David A.; Farley, Kathleen A.; Stockman, Brian J.; Leclercq, Roland (1999-04-01). "A New Resistance Gene, linB, Conferring Resistance to Lincosamides by Nucleotidylation in Enterococcus faecium HM1025". Antimicrobial Agents and Chemotherapy (dalam bahasa Inggris). 43 (4): 925–929. doi:10.1128/AAC.43.4.925. ISSN 0066-4804. PMC 89227  . PMID 10103201. 
  20. ^ "Lincosamides - Pharmacology - Merck Veterinary Manual". Merck Veterinary Manual (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2018-11-10. 
  21. ^ Osono, T.; Umezawa, H. (July 1985). "Pharmacokinetics of macrolides, lincosamides and streptogramins". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 16 Suppl A: 151–166. doi:10.1093/jac/16.suppl_a.151. ISSN 0305-7453. PMID 3932301. 
  22. ^ Johnson, J. D.; Hand, W. L.; Francis, J. B.; King-Thompson, N.; Corwin, R. W. (March 1980). "Antibiotic uptake by alveolar macrophages". The Journal of Laboratory and Clinical Medicine. 95 (3): 429–439. ISSN 0022-2143. PMID 7354244. 
  23. ^ Greenwood, D.; Irving, W.L. (2012-01-01). "Antimicrobial agents". Medical Microbiology (dalam bahasa Inggris): 54–68. doi:10.1016/B978-0-7020-4089-4.00020-2. ISBN 9780702040894. 
  24. ^ Leyden, J. J.; Berger, R. S.; Dunlap, F. E.; Ellis, C. N.; Connolly, M. A.; Levy, S. F. (2001). "Comparison of the efficacy and safety of a combination topical gel formulation of benzoyl peroxide and clindamycin with benzoyl peroxide, clindamycin and vehicle gel in the treatments of acne vulgaris". American Journal of Clinical Dermatology. 2 (1): 33–39. doi:10.2165/00128071-200102010-00006. ISSN 1175-0561. PMID 11702619. 
  25. ^ Annane, Djillali; Clair, Bernard; Salomon, Jérôme (August 2004). "Managing toxic shock syndrome with antibiotics". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 5 (8): 1701–1710. doi:10.1517/14656566.5.8.1701. ISSN 1744-7666. PMID 15264985. 
  26. ^ Lell, Bertrand; Kremsner, Peter G. (August 2002). "Clindamycin as an Antimalarial Drug: Review of Clinical Trials". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 46 (8): 2315–2320. doi:10.1128/AAC.46.8.2315-2320.2002. ISSN 0066-4804. PMC 127356  . PMID 12121898. 
  27. ^ Lamont, Ronnie F. (March 2005). "Can antibiotics prevent preterm birth--the pro and con debate". BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 112 (Suppl 1): 67–73. doi:10.1111/j.1471-0528.2005.00589.x. ISSN 1470-0328. PMID 15715599. 
  28. ^ "Sitemap". Diarsipkan dari versi asli tanggal 2011-10-08. 
  29. ^ "Lincosamides - Pharmacology - Merck Veterinary Manual". Merck Veterinary Manual (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2018-11-23. 
  30. ^ de Groot, Mark C H; van Puijenbroek, Eugène P (October 2007). "Clindamycin and taste disorders". British Journal of Clinical Pharmacology. 64 (4): 542–545. doi:10.1111/j.1365-2125.2007.02908.x. ISSN 0306-5251. PMC 2048568  . PMID 17635503. 

Bacaan Lebih Lanjut

sunting
  • Van Bambeke F. Mechanisms of action. In Armstrong D, Cohen J. Infectious diseases. Mosby, London, 1999, pp7/1.1-7/1.14
Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Linkosamida&oldid=26259494"