Wikipedia

Lapatinib

senyawa kimia

Lapatinib (INN), digunakan dalam bentuk lapatinib ditosilat (USAN) adalah obat yang aktif secara oral untuk kanker payudara dan tumor padat lainnya.[1] Obat ini merupakan penghambat tirosin kinase ganda yang mengganggu jalur HER2/neu dan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR).[2] Obat ini digunakan dalam terapi kombinasi untuk kanker payudara HER2-positif. Obat ini digunakan untuk pengobatan pasien dengan kanker payudara stadium lanjut atau metastasis yang tumornya mengekspresikan HER2 secara berlebihan (ErbB2).[3]

Lapatinib
Nama sistematis (IUPAC)
N-[3-Chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-6-
[5-[(2-methylsulfonylethylamino)methyl]-2-furyl]
quinazolin-4-amine
Data klinis
Nama dagang Tykerb, Tyverb, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a607055
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan C(AU)
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US) ℞ Preskripsi saja
Rute Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas Bervariasi, meningkat dengan makanan
Ikatan protein >99%
Metabolisme Hati, sebagian besar dimediasi oleh CYP3A (sedikit keterlibatan 2C19 dan 2C8)
Waktu paruh 24 jam (dosis berulang), 14,2 jam (dosis tunggal)
Ekskresi Sebagian besar feses
Pengenal
Nomor CAS 231277-92-2 N
Kode ATC L01EH01
PubChem CID 208908
Ligan IUPHAR 5692
DrugBank DB01259
ChemSpider 181006 YaY
UNII 0VUA21238F YaY
KEGG D08108 N
ChEBI CHEBI:49603 YaY
ChEMBL CHEMBL554 YaY
Data kimia
Rumus C29H26ClFN4O4S 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C29H26ClFN4O4S/c1-40(36,37)12-11-32-16-23-7-10-27(39-23)20-5-8-26-24(14-20)29(34-18-33-26)35-22-6-9-28(25(30)15-22)38-17-19-3-2-4-21(31)13-19/h2-10,13-15,18,32H,11-12,16-17H2,1H3,(H,33,34,35) YaY
    Key:BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N YaY

Status

sunting

Pada bulan Maret 2007, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui lapatinib dalam terapi kombinasi untuk pasien kanker payudara yang sudah menggunakan kapesitabin.[2][3] Pada bulan Januari 2010, Tykerb menerima persetujuan yang dipercepat untuk pengobatan wanita pascamenopause dengan kanker payudara metastasis positif reseptor hormon yang mengekspresikan reseptor HER2 secara berlebihan dan yang membutuhkan terapi hormonal (dalam kombinasi dengan letrozol).[3]

Perusahaan farmasi GlaxoSmithKline (GSK plc) memasarkan obat ini dengan nama dagang Tykerb (sebagian besar di AS) dan Tyverb (sebagian besar di Eropa dan Rusia).[4] Obat ini sekarang telah mendapat persetujuan untuk dijual dan digunakan secara klinis di AS,[2][4] Australia, Bahrain, Kuwait, Venezuela,[2] Brasil, Selandia Baru, Korea Selatan,[5] Swiss, Jepang, Yordania, Uni Eropa, Lebanon, India, dan Pakistan.[4]

Pada bulan Agustus 2013, Badan Banding Kekayaan Intelektual India mencabut paten Tykerb milik Glaxo dengan alasan status turunannya, sekaligus mempertahankan paten asli yang diberikan untuk lapatinib.[6]

Obat lapatinib ditosilat diklasifikasikan sebagai S/NM (senyawa sintetis yang menunjukkan penghambatan kompetitif terhadap produk alami) yang berasal dari alam atau merupakan substrat yang terinspirasi.[7]

Cara kerja

sunting

Biokimia

sunting

Lapatinib menghambat aktivitas tirosina kinase yang terkait dengan dua onkogen, EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epidermal) dan HER2/neu (EGFR tipe 2 manusia).[8] Ekspresi HER2/neu yang berlebihan dapat menyebabkan beberapa jenis kanker payudara berisiko tinggi pada wanita.[2]

Seperti sorafenib, lapatinib adalah penghambat protein kinase yang terbukti dapat menurunkan sel punca kanker payudara penyebab tumor.[9]

Lapatinib menghambat proses sinyal reseptor dengan mengikat kantong pengikat ATP dari domain protein kinase EGFR/HER2, mencegah fosforilasi diri dan aktivasi mekanisme sinyal berikutnya.[10]

Aplikasi klinis

sunting

Kanker payudara

sunting

Lapatinib digunakan sebagai pengobatan kanker payudara wanita pada pasien kanker payudara ER+/EGFR+/HER2+ yang belum pernah menjalani pengobatan, dan pada pasien yang memiliki kanker payudara stadium lanjut HER2-positif yang telah berkembang setelah pengobatan sebelumnya dengan agen kemoterapi lain seperti antrasiklin, obat turunan taksana, atau trastuzumab.

Sebuah uji klinis acak yang didukung GSK plc tahun 2006 pada kanker payudara wanita yang sebelumnya diobati dengan agen tersebut (antrasiklin, taksana, dan trastuzumab) menunjukkan bahwa pemberian lapatinib dalam kombinasi dengan kapesitabin menunda waktu pertumbuhan kanker lebih lanjut dibandingkan dengan regimen yang menggunakan kapesitabin saja. Studi tersebut juga melaporkan bahwa risiko perkembangan penyakit berkurang hingga 51%, dan bahwa terapi kombinasi tidak dikaitkan dengan peningkatan efek samping toksik.[11] Hasil penelitian ini menghasilkan indikasi awal yang agak rumit dan agak spesifik untuk lapatinib, yang hanya digunakan dalam kombinasi dengan kapesitabin untuk kanker payudara HER2-positif pada wanita yang kankernya telah berkembang setelah kemoterapi sebelumnya dengan antrasiklin, taksana, dan trastuzumab.

Uji klinis awal telah dilakukan yang menunjukkan bahwa lapatinib dosis tinggi intermiten mungkin memiliki kemanjuran yang lebih baik dengan toksisitas yang dapat dikelola dalam pengobatan kanker payudara, dengan ekspresi HER2 yang berlebihan.[12]

Efek samping

sunting

Seperti banyak penghambat tirosin kinase molekul kecil, lapatinib dianggap dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang paling umum dilaporkan adalah diare, kelelahan, mual, dan ruam.[2][13] Perlu dicatat, ruam terkait lapatinib dikaitkan dengan hasil yang lebih baik.[14] Dalam studi klinis, peningkatan enzim hati telah dilaporkan. Perpanjangan QT telah diamati dengan penggunaan lapatinib ditosilat tetapi tidak ada laporan tentang torsade de pointes. Perhatian disarankan pada pasien dengan hipokalemia, hipomagnesemia, sindrom QT panjang bawaan, atau dengan pemberian bersamaan obat-obatan yang diketahui menyebabkan perpanjangan QT. Dalam kombinasi dengan kapesitabin, penurunan fungsi bilik jantung kiri yang reversibel adalah umum (2%).[15]

Uji coba yang sedang berlangsung pada kanker lambung

sunting

Studi Fase III yang dirancang untuk menilai lapatinib dalam kombinasi dengan kemoterapi untuk kanker lambung HER2-positif lanjut pada tahun 2013 gagal memenuhi titik akhir utama dari peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) terhadap kemoterapi saja. Uji coba tersebut tidak menemukan sinyal keamanan baru, sementara median OS untuk pasien dalam kelompok lapatinib dan kemoterapi adalah 12,2 bulan dibandingkan dengan 10,5 bulan untuk pasien dalam kelompok plasebo plus kemoterapi. Titik akhir sekunder dari studi acak, tersamar ganda, adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS), tingkat respons dan durasi respons. PFS median adalah 6 bulan; tingkat respons adalah 53%; dan durasi respons adalah 7,3 bulan dalam kelompok kemoterapi kombinasi investigasi dibandingkan dengan PFS median 5,4 bulan; tingkat respons 39% dan durasi respons 5,6 bulan untuk pasien dalam kelompok kemoterapi saja. Diare, muntah, anemia, dehidrasi, dan mual merupakan efek samping serius (SAE) yang dilaporkan pada lebih dari 2% pasien dalam kelompok kemoterapi kombinasi investigasi, sedangkan muntah merupakan SAE paling umum yang tercatat pada kelompok kemoterapi.[16]

Referensi

sunting
  1. ^ Burris HA (2004). "Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: initial experience with the EGFR/ErbB-2 inhibitor lapatinib". The Oncologist. 9 (Suppl 3): 10–15. doi:10.1634/theoncologist.9-suppl_3-10. PMID 15163842. 
  2. ^ a b c d e f Higa GM, Abraham J (September 2007). "Lapatinib in the treatment of breast cancer". Expert Review of Anticancer Therapy. 7 (9): 1183–1192. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419. 
  3. ^ a b c "Breast cancer drug approved for new indication". Women's Health. Cancer.gov. 6 (2): 173. March 2010. doi:10.2217/whe.10.11  . PMID 20187722. 
  4. ^ a b c "GlaxoSmithKline receives marketing authorisation in the EU for Tyverb (lapatinib), the first oral targeted therapy for ErbB2-positive breast cancer" (Siaran pers). GlaxoSmithKline. 2008-06-12. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2008-06-15. Diakses tanggal 2008-06-21. 
  5. ^ "GlaxoSmithKline Reports Positive New Data On Tykerb (lapatinib) At The 2007 American Society Of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting" (Siaran pers). Medical News Today. June 4, 2007. Diarsipkan dari versi asli tanggal April 13, 2010. Diakses tanggal December 2, 2008.  Retrieved December 2, 2008.
  6. ^ Kulkarni K (2 August 2013). "India revokes GSK cancer drug patent in latest Big Pharma blow". Reuters. Mumbai, India. Diakses tanggal 2 August 2013. 
  7. ^ Cragg GM, Grothaus PG, Newman DJ (July 2009). "Impact of natural products on developing new anti-cancer agents". Chemical Reviews. 109 (7): 3012–43. doi:10.1021/cr900019j. PMID 19422222. 
  8. ^ Wood ER, Truesdale AT, McDonald OB, Yuan D, Hassell A, Dickerson SH, et al. (September 2004). "A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (Lapatinib): relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in tumor cells". Cancer Research. 64 (18): 6652–6659. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1168  . PMID 15374980. 
  9. ^ Rodriguez A (April 2008). New type of drug shrinks primary breast cancer tumors significantly in just six weeks; research provides leads to a new target in cancer treatment – the cancer stem cell. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2008-11-26. 
  10. ^ Nelson MH, Dolder CR (February 2006). "Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase inhibitor with activity in solid tumors". The Annals of Pharmacotherapy. 40 (2): 261–269. doi:10.1345/aph.1G387. PMID 16418322. 
  11. ^ Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, et al. (December 2006). "Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer". The New England Journal of Medicine. 355 (26): 2733–2743. doi:10.1056/NEJMoa064320  . PMID 17192538. 
  12. ^ Chien AJ, Munster PN, Melisko ME, Rugo HS, Park JW, Goga A, et al. (May 2014). "Phase I dose-escalation study of 5-day intermittent oral lapatinib therapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer". Journal of Clinical Oncology. 32 (14): 1472–1479. doi:10.1200/JCO.2013.52.1161. PMC 4017711  . PMID 24711549. 
  13. ^ Burris HA, Hurwitz HI, Dees EC, Dowlati A, Blackwell KL, O'Neil B, et al. (August 2005). "Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas". Journal of Clinical Oncology. 23 (23): 5305–5313. doi:10.1200/JCO.2005.16.584  . PMID 15955900. 
  14. ^ Sonnenblick A, de Azambuja E, Agbor-Tarh D, Bradbury I, Campbell C, Huang Y, et al. (August 2016). "Lapatinib-Related Rash and Breast Cancer Outcome in the ALTTO Phase III Randomized Trial". Journal of the National Cancer Institute. 108 (8): djw037. doi:10.1093/jnci/djw037. PMC 5017935  . PMID 27098150. 
  15. ^ "FDA Approval for Lapatinib Ditosylate (Tykerb®)". NCI Cancer Drug Information. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2015-04-06. 
  16. ^ "Tykerb/Tyverb Phase III gastric cancer study fails to meet primary endpoint". Diarsipkan dari versi asli tanggal 10 January 2015. 

Pranala luar

sunting
Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Lapatinib&oldid=26696936"